O terrível vírus desenvolvido pela Umbrella Corporation continua a causar graves danos à população da Terra, transformando os seus habitantes em assustadoras legiões de mortos-vivos. Determinada a vencê-los, Alice (Milla Jovovich) persiste na sua incansável busca por sobreviventes. Numa última tentativa de salvar a raça humana, regressa a Raccoon City, onde se situa a sede da corporação. O objectivo mantém-se: descobrir um meio de eliminar ou reverter o vírus. Ciente de que esta será a sua derradeira oportunidade, Alice vai ter de recrutar ajuda e reaprender a confiar…

Depois de, em 2002, realizar o primeiro filme da saga "Resident Evil", baseada num videojogo criado para a PlayStation em 1996, e depois de retomar a história em 2010 com "Resident Evil: Ressurreição" e, em 2012, com "Resident Evil: Retaliação", Paul W.S. Anderson regressa com o sexto e último capítulo, onde são mantidas as dicotomias entre Bem e Mal, os vivos e os mortos, os humanos contra a tecnologia.