Apesar de nunca ter conhecido os seus verdadeiros pais, a alegria de Annie (Quvenzhané Wallis) é contagiante. Deixada aos cuidados de Hannigan (Cameron Diaz), uma mulher maliciosa que detesta crianças e tudo o que elas significam, ela escapa-se para as ruas de Nova Iorque sempre que surge uma oportunidade. A sua curta vida tem sido uma sucessão de tentativas (frustradas) de encontrar a sua verdadeira família, ou, em alternativa, alguém que a livre daquele terrível lugar e a ame incondicionalmente. Tudo muda quando, por mero acaso, é salva de um atropelamento por Will Stacks (Jamie Foxx), um magnata arrogante e afectado, cuja única preocupação é a candidatura a "mayor" de Nova Iorque. Determinado a ganhar as eleições a qualquer custo, ele e a sua equipa de conselheiros decidem que a criança pode ser a chave para conquistar a simpatia – e o consequente voto – dos eleitores. Mas o que Will não poderia imaginar era que, contra todas as probabilidades, aquela menina acabasse por conquistar o seu coração e o fizesse ganhar um novo gosto pela vida…

Com realização e argumento de Will Gluck, uma comédia que adapta o musical da Broadway estreado em 1977 e vencedor de sete prémios Tony, que se baseou, por sua vez, na personagem criada pelo cartoonista norte-americano Harold Lincoln Gray. A primeira adaptação ao cinema foi feita em 1982 e teve John Huston como realizador e os actores Aileen Quinn e Albert Finney como protagonistas.