Depois de perder Sartana (Jessica Alba), a sua parceira na luta pela justiça numa violenta operação que terminou mal, Machete (Danny Trejo) é destacado pelo Presidente dos Estados Unidos (Charlie Sheen) para honrar a sua recém-adquirida nacionalidade americana e aceitar uma missão mortal pelo seu país. É enviado para o México para impedir Mendez the Madman (Demian Bichir),o líder de um cartel, de disparar um míssil sobre Washington. Machete recruta velhos amigos e novos aliados numa perseguição feroz para além dos confins do mundo.

Para além de Danny Trejo, Machete Kills conta ainda com um fantástico elenco que inclui Mel Gibson, Jessica Alba, Demian Bichir, Alexa Veja, Sofía Vergara, Michelle Rodriguez, Antonio Banderas, Cuba Gooding Jr e Lady Gaga.