Dois anos depois de Bangkok, com Leslie Chow (Ken Jeong), o desastre em pessoa, supostamente atrás das grades numa prisão da Tailândia, Phil (Bradley Cooper), Stu (Ed Helms) e Doug (Justin Bartha) vivem, finalmente, uma vida pacata sem quaisquer distúrbios, até ao momento em que o grande amigo Alan (Zach Galifianakis), interrompe a medicação, e num acesso de loucura embarca numa cómica odisseia de desastres sem fim. O realizador Todd Phillips guardou o melhor para o final, neste que é o hilariante e épico final da Trilogia da Matilha.