Com o seu segredo revelado a Mary Jane (Dunst), com quem finalmente formou uma relação, bem como a Harry (Franco), Peter (Maguire) tem agora de enfrentar as consequências dos seus actos. Entretanto, um prisioneiro em fuga numa praia remota foi apanhado num trágico acidente, que o transformou numa criatura de areia com a capacidade de mudar de forma. Ao investigar o local do indicente, uma substância negra funde-se com o fato de Peter, conferindo-lhe novos poderes...

Em “Homem-Aranha 3”, Peter Parker conseguiu finalmente atingir o equilíbrio entre a sua devoção a Mary Jane e os seus deveres de super-herói.
Mas uma tempestade está a desenvolver-se no horizonte.
Quando o seu fato escurece de repente e os seus poderes são reforçados, a personalidade de Peter muda também, trazendo à superfície o lado mais negro e vingativo da sua personalidade que luta por assumir o controlo.

Debaixo desta estranha influência, Peter começa e exprimir um excesso de confiança que o leva a desprezar aqueles que mais o amam.

Forçado a escolher entre o poder sedutor proporcionado pelo seu novo fato e o herói que costumava ser, Peter tem de vencer os seus demónios pessoais enquanto dois dos mais temíveis vilões que até agora encontrou, Sandman e Venom, juntam forças e uma sede imparável de vingança para ameaçar Peter e tudo o que ele mais preza