Peter Parker (Tobey Maguire) é um rapaz vulgar que vive com os seus adorados tios, estando secretamente apaixonado pela rapariga que vive na casa ao lado, Mary Jane (Kirsten Dunst).

Quando uma 'super-aranha' modificada geneticamente o morde durante uma visita de estudo, Peter desenvolve estranhas capacidades - uma força e uma agilidade fantásticas, poderes de percepção sobrenaturais e um enorme talento aracnídeo. Mas é só quando a tragédia lhe bate à porta que Peter decide utilizar os seus novos poderes para lutar contra o crime, sob uma identidade secreta: HOMEM-ARANHA!

Quando o diabólico Duende Verde (Willem Dafoe) ataca Nova Iorque e põe em perigo a vida de Mary Jane, Peter promete a si mesmo derrotar o seu arqui-inimigo e conquistar o coração da rapariga que ama.