Um western clássico de John Wayne, recheado de acção, tem início com o espectacular roubo de um comboio de pagamento da União por guerrilheiros Confederados.

O comandante do comboio (Wayne) prende os chefes inimigos (Jorge Rivero, Chris Mitchum), mas os três homens tornam-se mais tarde amigos, quando a guerra acaba. Juntos, eles perseguem os traidores da União responsáveis por uma série de assaltos Confederados a comboios, uma missão que culmina num enorme tiroteio.

Rio Lobo foi a quinta colaboração ao longo de um período de 22 anos entre John Wayne e o lendário realizador Howard Hawks.