Passado nos anos 80, Os Mistérios de Pittsburgh conta-nos o último verdadeiro verão de Art Bechstein, um jovem recém-graduado antes de passar a uma vida
responsável e adulta. Preso a um emprego sem futuro, onde trabalha com a sua excêntrica e intermitente namorada Phlox (Mena Suvari) e, forçado a ir a
jantares intermináveis com o seu pai mafioso (Nick Nolte), Art começa a acreditar que a sua identidade está a desaparecer…Mas o que começa como um verão monótono, rapidamente se transforma em algo muito diferente, quando ele conhece Jane, uma maravilhosa e sensual rapariga (Sienna Miller) e o seu namorado aventureiro e apaixonado (Peter Sarsgaard). Juntos revelam-lhe um lado de si próprio, e de Pittsburgh, que Art desconhecia. Mas, à medida que o verão vai chegando ao fim, as suas aventuras tornam-se cada vez mais
negras e perigosas, levando Art a decidir arriscar tudo.