Vinte anos depois, “Rambo" (Sylvester Stallone) retirou-se para a Tailândia do Norte. Nas proximidades de Thai-Burma (Myanmar), a guerra civil com a maior duração da história da humanidade, o conflito Birmanês, vai já no seu 60.º ano. John Rambo vive agora uma vida solitária, simples, nas montanhas e nas selvas, a pescar e caçar.
Tudo muda quando missionários dos Direitos Humanos o procuram. Estes explicam-lhe que, desde o ano anterior, no troço até aos acampamentos dos refugiados, as forças armadas da Birmânia colocaram minas ao longo da estrada tornando o percurso demasiado perigoso. Rambo guia-os através do rio Salween para que possam entregar medicamentos e alimentos à tribo de Karen. Menos de duas semanas mais tarde, o pastor Arthur Marsh (Ken Howard) encontra Rambo e diz-lhe que os trabalhadores da Ajuda Humanitária não regressaram e que as embaixadas nada fizeram para os encontrar. Embora o exército dos EUA o tenha treinado para ser um soldado letal no Vietname, décadas depois, a relutância de Rambo para a violência e o conflito são palpáveis e as suas cicatrizes desvaneceram-se mas continuam, contudo, visíveis.
Entretanto, o guerreiro solitário sabe o que deve fazer...