Um elefante com muita imaginação chamado Horton ouve um sumido pedido de ajuda vindo de um grãozinho de pó que flutua pelo ar. Horton suspeita que pode haver vida naquele pedacinho de pó e apesar da sua comunidade achar que ele perdeu o juízo, ele está determinado a salvar a pequena partícula.

Afinal o grãozinho é na verdade um planeta minúsculo, onde há uma cidade chamada ´Quem Vila´ habitada por seres de tamanho microscópico conhecidos por os ´Quem`.

Os ´Quem` pedem a Horton (cujos habitantes o elefante não consegue ver, embora os consiga ouvir bastante bem, por causa da sua audição extraordinária) que os proteja do mal, ao qual Horton alegremente acede. Ao fazer isso ele é ridicularizado e maltratado pelos outros animais da selva, por acreditar em algo que eles não conseguem ver nem ouvir.

Horton conta aos ´Quem` que eles necessitam fazer-se ouvir aos outros animais. Para isso os ´Quem` tem que garantir que cada um dos minúsculos membros da sua sociedade faz a sua parte para que isso aconteça.