Harold e Kumar estão de regresso. Agora, apanhamos Harold e Kumar exactamente onde os deixámos: no seu apartamento de Nova Iorque, depois de terem completado com sucesso a sua missão no White Castle. Só passou uma hora ou duas, mas os dois amigos já estão de partida para uma épica aventura em Amesterdão, onde Harold vai tentar conquistar o coração da sua amda, Maria. No aeoroporto, Kumar dá de caras coma a ex-namorada, Vanessa, ficando chocado ao descobrir que ela está prestes a casar.
Mesmo antes de entrarem no avião, Kumar ameaça o pessoal da segurança quando é escolhido ao acaso para ser revistado. Apesar de conseguirem entrar no avião, e para gozo dos muitos fãs do prtimeiro filme, Kumar consegue meter-se em muitos mais sarilhos do que podemos imaginar. Incapaz de esperar seis horas até chegar a Amesterdão, Kumar vai meter-se na passa no lavatório. Devido à turbulência, a porta abre-se, a tripulação desconfia que ele tem uma bomba consigo e os dois tipos são confundidos como terroristas.
O avião volta imediatamente para trás e Harold & Kumar são detidos em Guantanamo Bay. Já se pode imaginar o resto...