Após a derrota do seu velho arqui-inimigo, Destruidor, as Tartarugas afastaram-se. Esforçando-se para mantê-las unidas, o Mestre Splinter começa a ficar preocupado quando estranhos eventos se sucedem em Nova Iorque. O industrial Maximillian J. Winters está a criar um exército de monstros históricos e apenas uma equipa de combate super-ninja pode pará-los - Leonardo, Michelangelo, Donatello e Raphael. Com a ajuda dos seus velhos aliados April O` Neil e Casey Jones, as Tartarugas estão prontas para voltar a enfrentar o misterioso Foot Clã na luta das suas vidas.